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Verfasst von:Yépez, Vicente [VerfasserIn]   i
 Gusic, Mirjana [VerfasserIn]   i
 Kopajtich, Robert [VerfasserIn]   i
 Mertes, Christian [VerfasserIn]   i
 Smith, Nicholas H. [VerfasserIn]   i
 Alston, Charlotte L. [VerfasserIn]   i
 Ban, Rui [VerfasserIn]   i
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 Blessing, Holger [VerfasserIn]   i
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 Meitinger, Thomas [VerfasserIn]   i
 Gagneur, Julien [VerfasserIn]   i
 Prokisch, Holger [VerfasserIn]   i
Titel:Clinical implementation of RNA sequencing for Mendelian disease diagnostics
Verf.angabe:Vicente A. Yepez, Mirjana Gusic, Robert Kopajtich, Christian Mertes, Nicholas H. Smith, Charlotte L. Alston, Rui Ban, Skadi Beblo, Riccardo Berutti, Holger Blessing, Elzbieta Ciara, Felix Distelmaier, Peter Freisinger, Johannes Haeberle, Susan J. Hayflick, Maja Hempel, Yulia S. Itkis, Yoshihito Kishita, Thomas Klopstock, Tatiana D. Krylova, Costanza Lamperti, Dominic Lenz, Christine Makowski, Signe Mosegaard, Michaela F. Mueller, Gerard Munoz-Pujol, Agnieszka Nadel, Akira Ohtake, Yasushi Okazaki, Elena Procopio, Thomas Schwarzmayr, Joel Smet, Christian Staufner, Sarah L. Stenton, Tim M. Strom, Caterina Terrile, Frederic Tort, Rudy Van Coster, Arnaud Vanlander, Matias Wagner, Manting Xu, Fang Fang, Daniele Ghezzi, Johannes A. Mayr, Dorota Piekutowska-Abramczuk, Antonia Ribes, Agnes Roetig, Robert W. Taylor, Saskia B. Wortmann, Kei Murayama, Thomas Meitinger, Julien Gagneur and Holger Prokisch
E-Jahr:2022
Jahr:05 April 2022
Umfang:16 S.
Fussnoten:Published 05 April 2022 ; Gesehen am 23.01.2023
Titel Quelle:Enthalten in: Genome medicine
Ort Quelle:London : BioMed Central, 2009
Jahr Quelle:2022
Band/Heft Quelle:14(2022), Artikel-ID 38, Seite 1-16
ISSN Quelle:1756-994X
Abstract:Background Lack of functional evidence hampers variant interpretation, leaving a large proportion of individuals with a suspected Mendelian disorder without genetic diagnosis after whole genome or whole exome sequencing (WES). Research studies advocate to further sequence transcriptomes to directly and systematically probe gene expression defects. However, collection of additional biopsies and establishment of lab workflows, analytical pipelines, and defined concepts in clinical interpretation of aberrant gene expression are still needed for adopting RNA sequencing (RNA-seq) in routine diagnostics. Methods We implemented an automated RNA-seq protocol and a computational workflow with which we analyzed skin fibroblasts of 303 individuals with a suspected mitochondrial disease that previously underwent WES. We also assessed through simulations how aberrant expression and mono-allelic expression tests depend on RNA-seq coverage. Results We detected on average 12,500 genes per sample including around 60% of all disease genes-a coverage substantially higher than with whole blood, supporting the use of skin biopsies. We prioritized genes demonstrating aberrant expression, aberrant splicing, or mono-allelic expression. The pipeline required less than 1 week from sample preparation to result reporting and provided a median of eight disease-associated genes per patient for inspection. A genetic diagnosis was established for 16% of the 205 WES-inconclusive cases. Detection of aberrant expression was a major contributor to diagnosis including instances of 50% reduction, which, together with mono-allelic expression, allowed for the diagnosis of dominant disorders caused by haploinsufficiency. Moreover, calling aberrant splicing and variants from RNA-seq data enabled detecting and validating splice-disrupting variants, of which the majority fell outside WES-covered regions. Conclusion Together, these results show that streamlined experimental and computational processes can accelerate the implementation of RNA-seq in routine diagnostics.
DOI:doi:10.1186/s13073-022-01019-9
URL:Bitte beachten Sie: Dies ist ein Bibliographieeintrag. Ein Volltextzugriff für Mitglieder der Universität besteht hier nur, falls für die entsprechende Zeitschrift/den entsprechenden Sammelband ein Abonnement besteht oder es sich um einen OpenAccess-Titel handelt.

Volltext: https://doi.org/10.1186/s13073-022-01019-9
 Volltext: https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-022-01019-9
 DOI: https://doi.org/10.1186/s13073-022-01019-9
Datenträger:Online-Ressource
Sprache:eng
Sach-SW:cardiomyopathy
 complex
 defect
 deficiency
 gene-expression
 Genetic diagnostics
 genomics
 Mendelian diseases
 mitochondrial disease
 mutations cause
 onset
 RNA-seq
 variants
K10plus-PPN:1831825961
Verknüpfungen:→ Zeitschrift

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