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Universitätsbibliothek Heidelberg
Status: Bibliographieeintrag

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Verfasst von:Kiemel, Dominik [VerfasserIn]   i
 Kröll, Ann-Sophie [VerfasserIn]   i
 Denolly, Solène [VerfasserIn]   i
 Haselmann, Uta [VerfasserIn]   i
 Bonfanti, Jean-François [VerfasserIn]   i
 Andres, Jose Ignacio [VerfasserIn]   i
 Ghosh, Brahma [VerfasserIn]   i
 Geluykens, Peggy [VerfasserIn]   i
 Kaptein, Suzanne J. F. [VerfasserIn]   i
 Wilken, Lucas [VerfasserIn]   i
 Scaturro, Pietro [VerfasserIn]   i
 Neyts, Johan [VerfasserIn]   i
 Van Loock, Marnix [VerfasserIn]   i
 Goethals, Olivia [VerfasserIn]   i
 Bartenschlager, Ralf [VerfasserIn]   i
Titel:Pan-serotype dengue virus inhibitor JNJ-A07 targets NS4A-2K-NS4B interaction with NS2B/NS3 and blocks replication organelle formation
Verf.angabe:Dominik Kiemel, Ann-Sophie Helene Kroell, Solène Denolly, Uta Haselmann, Jean-François Bonfanti, Jose Ignacio Andres, Brahma Ghosh, Peggy Geluykens, Suzanne J. F. Kaptein, Lucas Wilken, Pietro Scaturro, Johan Neyts, Marnix Van Loock, Olivia Goethals & Ralf Bartenschlager
E-Jahr:2024
Jahr:19 July 2024
Umfang:20 S.
Illustrationen:Illustrationen
Fussnoten:Gesehen am 23.10.2024
Titel Quelle:Enthalten in: Nature Communications
Ort Quelle:[London] : Springer Nature, 2010
Jahr Quelle:2024
Band/Heft Quelle:15(2024), Artikel-ID 6080, Seite 1-20
ISSN Quelle:2041-1723
Abstract:Dengue fever represents a significant medical and socio-economic burden in (sub)tropical regions, yet antivirals for treatment or prophylaxis are lacking. JNJ-A07 was described as highly active against the different genotypes within each serotype of the disease-causing dengue virus (DENV). Based on clustering of resistance mutations it has been assumed to target DENV non-structural protein 4B (NS4B). Using a photoaffinity labeling compound with high structural similarity to JNJ-A07, here we demonstrate binding to NS4B and its precursor NS4A-2K-NS4B. Consistently, we report recruitment of the compound to intracellular sites enriched for these proteins. We further specify the mechanism-of-action of JNJ-A07, which has virtually no effect on viral polyprotein cleavage, but targets the interaction between the NS2B/NS3 protease/helicase complex and the NS4A-2K-NS4B cleavage intermediate. This interaction is functionally linked to de novo formation of vesicle packets (VPs), the sites of DENV RNA replication. JNJ-A07 blocks VPs biogenesis with little effect on established ones. A similar mechanism-of-action was found for another NS4B inhibitor, NITD-688. In summary, we unravel the antiviral mechanism of these NS4B-targeting molecules and show how DENV employs a short-lived cleavage intermediate to carry out an early step of the viral life cycle.
DOI:doi:10.1038/s41467-024-50437-3
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kostenfrei: Volltext: https://doi.org/10.1038/s41467-024-50437-3
 kostenfrei: Volltext: https://www.nature.com/articles/s41467-024-50437-3
 DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-50437-3
Datenträger:Online-Ressource
Sprache:eng
Sach-SW:Dengue virus
 Molecular medicine
 Preventive medicine
 Target identification
 Viral infection
K10plus-PPN:1906643962
Verknüpfungen:→ Zeitschrift

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